Egilea / 1,2 Hu Rong 1 Hol bateria Drum Song Xuezhi 1 biraren aurretik Jinsong 1 - 1, 2 berria
【Laburpena】 Beira borosilikatoa farmazia industrian oso erabilia den ontziratzeko materiala eta soluzio-ontzia da.Erresistentzia handiko ezaugarriak baditu ere, hala nola, leuna, korrosioarekiko erresistentzia eta higadura erresistentzia, beira borosilikatoan dauden metal ioi eta silanol taldeek oraindik ere drogekin elkarreragin dezakete.Errendimendu handiko kromatografia likidoaren bidez (HPLC) botika kimikoen analisian, injekzio-bide tipikoa beira borosilikatoa da.Hiru marketako HPLC beirazko ontziek konposatu alkalino ahula den solifenacina succinatearen egonkortasunean duten eragina ikertuz, aurkitu zen fabrikatzaile ezberdinek ekoitzitako beirazko ontzietan droga alkalinoekiko adsortzioa zegoela.Adsortzioa amino protonatuen eta silanol disoziatiboen taldeen elkarrekintzak eragin zuen batez ere, eta succinatoaren presentziak sustatu zuen.Azido klorhidrikoa gehitzeak droga desorb lezake edo disolbatzaile organikoen proportzio egokia gehitzeak adsortzioa ekidin dezake.Dokumentu honen helburua droga-probak egiten dituzten enpresei gogorarazten diete droga alkalinoen eta beiraren arteko elkarrekintzari arreta jartzea eta beirazko botilen adsortzio-ezaugarrien ezagutza ezak eragindako datuen desbideratzea eta ikerketa-lana murriztea. droga-analisiaren prozesua.
Gako-hitzak: Solifenacin succinate, amino taldea, HPLC beirazko vialak, adsorbitu
Beira ontziratzeko material gisa leuntasuna, ezabaketa erraza eta korrosioarekiko erresistentzia abantailak ditu. Korrosioaren, higaduraren erresistentzia, bolumenaren egonkortasuna eta beste abantaila batzuk ditu, beraz, oso erabilia da aplikazio farmazeutikoan.Sendabelar beira sodio kaltzio beira eta beira borosilikatoa, dituen osagai ezberdinen arabera banatzen da.Horien artean, kare sosikoaren beira %71~75% SiO2, 12%~%15 Na2O, %10~%15 CaO;Beira borosilikatoa %70~%80 SiO2, %7~13%B2O3, %4~6% Na2O eta K2O eta %2~4% Al2O3 ditu.Beira borosilikatoak erresistentzia kimiko bikaina du Na2O eta CaO gehienen ordez B2O3 erabiltzeagatik.
Bere izaera zientifikoa dela eta, sendagai likidoaren edukiontzi nagusi gisa aukeratu zen.Hala ere, boroSilicone beira, bere erresistentzia handia izan arren, oraindik ere drogekin elkarreragin dezake. Lau erreakzio-mekanismo arrunt daude honako hauek [1]:
1)Ioi-trukea: Na+, K+, Ba2+, Ca2+-k edalontzian ioi-trukea egiten dute disoluzioan H3O+-rekin, eta trukatutako ioien eta drogaren artean erreakzio bat gertatzen da;
2) Beira disoluzioa: fosfatoak, oxalatoak, zitratoak eta tartratoak beiraren disoluzioa azkartuko dute eta siliziroak eragingo dituzte.eta Al3+ disoluzioan askatzen da;
3) Korrosioa: droga-soluzioan dagoen EDTA (EDTA) beirako ioi dibalenteekin edo ioi tribalenteekin konplexua izan daiteke.
4) Adsortzioa: kristalezko gainazalean Si-O lotura hautsita dago, H+ xurga dezakeena.
OH- eratzeak hidrogeno-loturak sor ditzake drogako talde batzuekin, eta, ondorioz, sendagaia beirazko gainazalean xurgatzen da.
Produktu kimiko gehienek oinarrizko amina-talde ahulak dituzte, errendimendu handiko kromatografia likidoarekin (HPLC) sendagai kimikoak aztertzean, normalean erabiltzen den HPLC autolagingailuaren bialak, beira borosilikatoz egina dagoena, eta beiraren gainazalean SiO-ren presentzia amina protonatuen taldearekin elkarreragin egingo du. , droga-dentsitatea murrizten ahalbidetuz, analisiaren emaitzak okerrak izango dira, eta laborategiko OOS (Out of Specification).Txosten honetan, oinarrizko droga ahula (pKa 8,88[2] da) solifenacin succinate (formula estrukturala erakusten da 1. irudian) ikerketa-objektu gisa erabiltzen da, eta borosilikato anbarrazko beira injekzio-bide batzuen eragina merkatuan droga-analisian. ikertzen da., eta ikuspuntu analitikotik halako sendagaiak beiraren gainean xurgatzeko irtenbidea aurkitzea.
1.Proba zatia
1.1 Esperimentuetarako materialak eta ekipoak
1.1.1 Ekipamendua: Eraginkortasun handiko Agilent UV detektagailuarekin
Kromatografia likidoa
1.1.2 Material esperimentalak: Solifenacin succinate API Alembic-ek ekoitzi zuen
Pharmaceuticals Ltd. (India).Solifenacin estandarra (% 99,9 garbitasuna) USP-tik erosi zen.AR graduko potasio dihidrogeno fosfatoa, trietilamina eta azido fosforikoa China Xilong Technology Co., Ltd-i erosi ziren. Metanola eta azetonitriloa (biak HPLC kalifikazioa) Sibaiquan Chemical Co., Ltd-tik erosi ziren. Polipropilenozko (PP) botilak ThermoScientific-en (AEB) erosi ziren. , eta 2 ml koloreko HPLC beirazko botilak erosi ziren Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. eta Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (behean A, B, C erabiltzen dira). beirazko ontzien iturri desberdinak irudikatzeko, hurrenez hurren).
1.2HPLC analisi metodoa
1.2.1Solifenacin succinate eta solifenacin base librea: zutabe kromatografikoaphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm da.Fosfato tamponarekin (pisatu 4,1 g potasio dihidrogeno fosfatoa, pisatu 2 ml trietilamina, gehitu 1 L ur ultrapuruari, nahasi disolbatzeko, erabili azido fosforikoa (pH 2,5era egokitu zen) - azetonitrilo-metanola (40:30:30) fase mugikorra bezala,
1. irudia Solifenacin succinatearen egitura-formula
2. Irudia A, B eta C hiru fabrikatzaileren PP eta beirazko ontzietan solifenacin succinate-ren soluzio bereko gailur-eremuen konparaketa.
zutabearen tenperatura 30 °C zen, emaria 1,0 ml/min eta injekzio bolumena 50 ml, detekzio uhin-luzera 220 nm da.
1.2.2 Azido suczinikoaren lagina: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm zutabea, 0,03 mol/L fosfato tampona (3,2 pH-ra egokituta azido fosforikoarekin)-metanola (92:8) erabiliz fase mugikor gisa, fluxua tasa 1,0 ml/min, zutabearen tenperatura 55 °C eta injekzio bolumena 90 ml izan zen.Kromatogramak 204 nm-ra eskuratu ziren.
1.3 ICP-MS analisi metodoa
Disoluzioko elementuak Agilent 7800 ICP-MS sistema erabiliz aztertu ziren, analisi modua He modua zen (4.3mL/min), RF potentzia 1550W zen, plasma gas-fluxua 15L/min zen eta gas garraiolariaren emaria. 1,07 ml/min zen.Lainoaren gela-tenperatura 2 °C zen, ponpa peristaltikoa altxatzeko/egonkortzeko abiadura 0,3/0,1 rps zen, lagina egonkortzeko denbora 35 s, lagina altxatzeko denbora 45 s eta bilketa sakonera 8 mm.
Laginak prestatzea
Solifenacin succinate disoluzioa: ur ultrapuruarekin prestatua, kontzentrazioa 0,011 mg/mL da.
1.4.2 Azido suczinikoaren disoluzioa: ur ultrapuruarekin prestatuta, kontzentrazioa 1 mg/mL da.
1.4.3 Solifenacin disoluzioa: disolbatu solifenacin sucinatoa uretan, sodio karbonatoa gehitu zen eta disoluzioa tomilky zuri koloregabetik aldatu ondoren, etil azetatoa gehitu zen.Ondoren, etil azetato geruza bereizi eta disolbatzailea lurrundu egin zen solifenazina emateko.Solifenacin inetanol kantitate egoki bat disolbatu (etanolak % 5 m hartzen du azken disoluzioan), eta, ondoren, urarekin diluitu 0,008 mg/mL solifenacin-eko kontzentrazioa duen disoluzio bat prestatzeko (disoluzioan dagoen solifenacin succinate disoluzioarekin solifenacinaren berdinarekin). kontzentrazioa).
Emaitzak eta eztabaida
··················································· ··
2.1 Marka ezberdinetako HPLC vialen adsortzio ahalmena
Solifenacin succinate-ren ur-disoluzio bera PP ontzietan eman eta laginketa automatikoko ontzien 3 marka injektatu ziren ingurune berean tarteka, eta gailur nagusiaren gailurraren azalera erregistratu zen.2. irudiko emaitzen arabera, ikus daiteke PPko ontzien gailur-eremua egonkorra dela eta 44 ordu igaro ondoren ez dela ia aldaketarik. 0 h-tan kristalezko hiru marketako ontzien gailur-eremuak PPko botila baino txikiagoak ziren bitartean. , eta gailur-eremua murrizten jarraitzen du biltegiratu bitartean.
3. irudia Solifenacin, azido sukzinikoaren eta solifenacin succinate ur-disoluzioen gailur-eremuen aldaketak beirazko ontzietan eta PP ontzietan gordeta
Fenomeno hau gehiago aztertzeko, solifenacina, succinate azidoa, solifenacin azido eta succinate disoluzio urtsuak fabrikatzaileen Band PP botilen kristalezko ontzietan gailur eremuaren aldaketa denborarekin ikertzeko eta, aldi berean, beira.
Onaletan hiru soluzio induktiboki akoplatu ziren Agilent 7800 ICP-MSPlasma masa-espektrometroarekin analisi elementaletarako.3. irudiko datuek erakusten dute inGlass-eko bialak ur-ertainetan ez zutela azido suczinikoa xurgatzen, baizik eta solifenacinFree base eta solifenacin succinate xurgatzen zituela.Beirazko ontziek succinatoa xurgatzen dute.Linacinaren hedadura solifenacina base librearena baino indartsuagoa da, hasierako momentuan Solifenacin succinate eta solifenacin base librea beirazko ontzietan.PPko botiletan jasotako soluzioen gailur-eremuen ratioak 0,94 eta 0,98 ziren, hurrenez hurren.
Orokorrean uste da silikatozko beiraren gainazalak ur pixka bat xurga dezakeela, eta ur batzuk Si4+-rekin konbinatzen ditu OH taldeen forman silanol taldeak eratzeko Oxidozko beiraren osaeran, ioi polibalenteak nekez mugitu daitezke, baina metal alkalinoa (esaterako. Na+) eta metal alkalino-lurraren ioiak (adibidez, Ca2+) mugitu daitezke baldintzek ahalbidetzen dutenean, batez ere metal alkalino ioiak isurtzeko errazak dira, beirazko gainazalean xurgatutako H+-rekin trukatu daitezke eta beira-gainazalera transferitu silanol-taldeak sortzeko [3-4].Hori dela eta, igoeraren H+ kontzentrazioa ioi-trukea sustatu dezake beira-azaleko silanol taldeak handitzeko.taularen arabera, disoluzioan B, Na eta Ca edukia handitik txikira aldatzen da.azido suczinikoa, solifenacin succinate eta solifenacin dira.
B lagina (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
ura 2150 3260 20 Detekziorik ez 1280 4520
Azido suczinikoaren disoluzioa 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinato Solution 2656 5130 380 Ez detektatu 2250 2010
solifenazina disoluzioa 1834 2860 200 Ez detektatu 2460 Ez hautematen
1. taula Solifenacin succinate, solifenacin eta azido sukzinikoaren ur-disoluzioen kontzentrazio elementalak 8 egunez beirazko ontzietan gordeta
Horrez gain, 2. taulako datuetatik ikus daiteke kristalezko botiletan 24 orduz gorde ondoren, disolbatutako likidoaren pH-a igo dela.Fenomeno hau aurreko teoriatik oso hurbil dago
Ontzi zenbakia Berreskuratze-tasa 71 orduz beiran gorde ondoren
(%) Berreskuratze-tasa PH doitu ondoren
Viala 1 97,07 100,35
Viala 2 98,03 100,87
Viala 3 87,98 101,12
Viala 4 96,96 100,82
Viala 5 98,86 100,57
Vial 6 92,52 100,88
Viala 7 96,97 100,76
Vial 8 98,22 101,37
Vial 9 97,78 101,31
3. taula Solifenacin succinatearen desortzio-egoera azidoa gehitu ondoren
Beira gainazaleko Si-OH SiO-[5] pH 2~12 artean disozia daitekeenez, solifenacina N ingurune azido batean gertatzen den bitartean soluzioa 5,80 da), eta bi interakzio hidrofilikoen arteko desberdintasunak kristalezko gainazalean droga xurgatzea ekartzen du (3. irudia), solifenacina gero eta gehiago xurgatu zen denboran zehar.
Horrez gain, Bacon-ek eta Raggon-ek [6]-ek ere aurkitu zuten disoluzio neutroan, karboxilo-taldearekiko posizioan hidroxilo-taldea duten hidroxi-azidoek Gatzaren disoluzioek silizio oxidatua atera dezaketela.Solifenacin succinatearen egitura molekularrean, karboxilatoaren posizioarekiko hidroxilo talde bat dago, beirari eraso egingo diona, SiO2 ateratzen da eta beira higatu egiten da.Hori dela eta, azido suczinikoarekin gatza eratu ondoren, solifenacinaren xurgapena uretan are nabariagoa da.
2.2 Adsortzioa saihesteko metodoak
Biltegiratze denbora pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
2. taula Solifenacin succinate ur-disoluzioen pH-aldaketak kristalezko botiletan
PP ontziek solifenacin succinate xurgatzen ez badute ere, baina PP ontzian disoluzioa biltegiratzen den bitartean, beste ezpurutasun gailur batzuk sortzen dira eta Biltegiratze-denbora luzatzea pixkanaka-pixkanaka ezpurutasun gailurraren eremua handitzen da, eta horrek interferentzia eragin zuen gailur nagusiaren detekzioan. .
Horregatik, beharrezkoa da beira xurgapena saihestu dezakeen metodo bat aztertzea.
Hartu 1,5 ml solifenacin succinate ur-soluzio beirazko ontzi batean.71 orduz disoluzioan jarri ondoren, berreskuratze tasak baxuak ziren.Gehitu 0,1 M azido klorhidrikoa, egokitu pH-a 2,3 ingurura, 3. taulako datuetatik. Ikus daiteke berreskuratze-tasa guztiak maila normaletara itzuli direla, adsortzio biltegiratze-denbora erreakzioa pH baxuagoan inhibitu daitekeela adieraziz.
Beste modu bat adsortzioa murriztea da disolbatzaile organikoak gehituz.Egin 10%, 20%, 30%, 50% metanola, etanola, isopropanola, azetonitriloa 0,01 mg/mL-ko kontzentrazioan Solifenacin succinate likidoan prestatu zen.Aurreko soluzioak beirazko ontzietan eta PPko ontzietan jarri ziren, hurrenez hurren.Giro-tenperaturan Bere egonkortasuna aztertu zen.Ikerketak aurkitu du disolbatzaile organiko gutxiegiak ezin duela adsortzioa eragotzi, eta disolbatzaile organiko gehiegik disolbatzaileen efektuaren ondorioz gailur nagusiaren forma anormala ekarriko du.Disolbatzaile organiko moderatuak bakarrik gehi daitezke azido succininikoa modu eraginkorrean ekiditeko. Solifenacin beiran xurgatzen da, %50 metanola edo etanola gehitu edo %30 ~%50 azetonitriloak sendagaiaren eta ontziaren gainazalaren arteko elkarrekintza ahula gaindi dezake.
PP bialak Beirazko bidalketak Beirazko bidelak Beirazko bidelak
Biltegiratzeko denbora 0h 0h 9.5h 17h 48h
% 30 azetonitrilo 823,6 822,5 822 822,6 823,6
% 50 azetonitrilo 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
%30 isopropanola 829,2 823,1 821,2 820 806,9
% 50 etanola 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
%50 metanola 835,8 825 825,6 825,8 823,1
4. taula Disolbatzaile organiko ezberdinek beirazko botilen xurgapenean duten eragina
solifenacin sucinatoa lehentasunez disoluzioan mantentzen da.Taula 4 zenbakiak
Frogatuta dago solifenacin succinate beirazko ontzietan gordetzen denean, erabili
Goiko adibideko disolbatzaile organikoa disoluzioa diluitu ondoren, sucinatoa beirazko ontzietan.48 orduko linazinaren gailur-eremua 0 orduko PP-ko ontziaren gailur-eremua da.0,98 eta 1,02 artean, datua egonkorra da.
3.0 ondorioa:
Solifenacin-ek azido suziniko konposatu ahulerako beirazko marka desberdinek adsortzio-maila desberdinak sortuko dituzte, adsortzioa, batez ere, protonatutako amina taldeek silanol askeko taldeekin elkarreraginaren ondorioz sortzen da.Hori dela eta, artikulu honek droga-probak egiten dituzten enpresei gogorarazten die likidoen biltegiratze edo analisian zehar, ziurtatu droga-galerari arreta jarri behar diola, aldez aurretik diluitzaileen pH egokia edo diluitzaile egokia ikertu daitezkeela.Adibidea, beraz, disolbatzaile organikoentzako oinarrizko drogaren eta beiraren arteko elkarrekintza saihesteko, droga-analisian datu-alborapena eta ikerketan sortzen den alborapena murrizteko.
[1] Nema S, Ludwig JD.Dosi forma farmazeutikoak – sendagai parenteralak: 3. liburukia: araudia, baliozkotzea eta etorkizuna.3. arg.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 betaurrekoen iraunkortasun kimikoa, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Silikatozko betaurrekoen desalkalizazioan tasa zehazten duen urratsa.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. pH-aren eta indar ionikoaren eragina IgG adsortzio-tobialetan.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Citrateand-ek beira eta silizearen aurkako erasoaren sustapena
Disoluzio neutroan dauden beste anioiak.J AM
4. Irudia Solifenacinaren amino talde protonatuaren eta kristalezko gainazaleko silanol talde disoziatuen arteko elkarrekintza
Argitalpenaren ordua: 2022-05-26